三叉神經(jīng)痛（trigeminal neuralgia,，TN）是面部疼痛的最常見原因之一,。**頭痛協(xié)會(huì)（IHS）將TN定義為“以短暫電擊樣疼痛為特征的單側(cè)障礙，起病和終止突然,，局限在三叉神經(jīng)在面部的一或多個(gè)分支的分布區(qū)域”,。特發(fā)性病例的**年齡在40～60歲之間，女性多見,，女性發(fā)病率約為男性的3倍,，右側(cè)多見。發(fā)病率約為4～28.9例/100000人,。

 

在幾乎所有TN患者中,，均可找到至少一種觸發(fā)因素能夠引起發(fā)作。在最近的一項(xiàng)研究中,，140名患者中有136名報(bào)告了通過各種觸發(fā)操作引發(fā)陣發(fā)性疼痛,。最常見的動(dòng)作是溫柔地?fù)崦槻亢徒徽劇Ｓ|發(fā)區(qū)主要報(bào)告在口周和鼻區(qū),，大小不一,。TN患者疼痛類型及表現(xiàn)形式非常多樣，從單次發(fā)作到一系列長(zhǎng)期發(fā)作不等,，甚至?xí)憩F(xiàn)為陣發(fā)性麻木的感覺,，一般認(rèn)為患者疼痛的特點(diǎn),，會(huì)因?yàn)椴〕獭⒂盟?，手術(shù)干預(yù)等因素而出現(xiàn)變化,。

 

傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，自主神經(jīng)癥狀（如流淚和鼻涕）與TN無關(guān),。然而,，現(xiàn)在已經(jīng)確認(rèn)大部分TN患者存在自主神經(jīng)癥狀。TN的治療主要包括藥物保守治療和外科手術(shù)干預(yù)治療兩種方式,?？?a class="keyword_sign" style="margin: 0px; padding: 0px; -webkit-tap-highlight-color: rgba(0, 0, 0, 0); color: #4ca6fc; display: inline;">癲癇藥物（anti-epileptic drug，AED）被認(rèn)為是TN的一線治療用藥,，卡馬西平是可以選用的藥物,。外科治療主要針對(duì)內(nèi)科治療無效者和不能耐受藥物者。

 

微血管減壓（microvascular decompression,，MVD）,、經(jīng)皮三叉神經(jīng)根阻斷術(shù)、三叉神經(jīng)半月節(jié)球囊壓迫術(shù)和伽瑪?shù)斗派渫饪疲╣amma knife radiosurgery,，GKRS）是目前常用的治療方法,。

 

1.病理生理

 

TN的病因尚不**清楚，目前一般認(rèn)為是有髓纖維的脫髓鞘改變導(dǎo)致,。由動(dòng)脈或靜脈異常壓迫三叉神經(jīng)導(dǎo)致的特發(fā)性TN約占80%～90%,。青年人群以靜脈壓迫為主，而中老年則多為動(dòng)脈型壓迫,。

 

其他的壓迫原因則主要是來源于后顱窩的一些腫瘤性病變（如神經(jīng)鞘瘤,、腦膜瘤和膽脂瘤等），脫髓鞘改變,，極少數(shù)患者為骨性壓迫,，多見于家族性三叉神經(jīng)痛患者。TN的診斷通常以臨床表現(xiàn)為最主要,。其主要特征是突發(fā),、突止的面部劇烈疼痛，可表現(xiàn)為燒灼樣,、刀割樣,、針刺樣、電擊樣,，少數(shù)可表現(xiàn)為一過性麻木癥狀,，通常是單側(cè)的，也可表現(xiàn)為雙側(cè)同時(shí)或者先后發(fā)病。

 

經(jīng)過治療的患者臨床表現(xiàn)可能不太典型,，常表現(xiàn)為持續(xù)性疼痛,，間斷加重。并不是所有患者都會(huì)有明確的扳機(jī)點(diǎn),，也不是所有患者服用卡馬西平都會(huì)有明顯的效果,。疼痛部位最多見于上頜神經(jīng)（V2）或下頜神經(jīng)（V3）分布區(qū)。三叉神經(jīng)痛分為特發(fā)性三叉神經(jīng)痛（原因不明）,、典型（神經(jīng)血管壓迫）,、繼發(fā)性（多發(fā)性硬化及腫瘤因素等）。

 

2.治療

 

目前TN的治療主要包括藥物治療和手術(shù)干預(yù),。對(duì)于**治療患者可選的藥物,，當(dāng)藥物治療無效，或者患者不能接受藥物的副作用時(shí),，選擇手術(shù)。證據(jù)表明不論是特發(fā)性TN還是典型TN,，抑或是繼發(fā)于腫瘤的非典型TN,，卡馬西平都有不同程度的緩解疼痛的作用。至少三種藥物治療失敗后才考慮手術(shù)干預(yù),。

 

2.1藥物治療

 

一線藥物中卡馬西平為有效（A級(jí)證據(jù)）,，奧卡西平為可能有效（B級(jí)證據(jù)）。一般建議的劑量為卡馬西平200～1200mg/d,，奧卡西平600～1800mg/d,。

 

卡馬西平：有效的抑制電壓門控鈉通道的開放，從而**的降低神經(jīng)膜的興奮性,?？R西平也被證明能增強(qiáng)由α1、β2和γ2亞單位組成的γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid,，GABA）受體,。這可能與其對(duì)神經(jīng)病理性疼痛的療效有關(guān)。

 

一般卡馬西平建議起始劑量為100～200mg,，每天2次,。根據(jù)患者疼痛情況增加劑量，一般應(yīng)每隔一天增加100mg,，直到疼痛得到充分緩解或不能耐受的副作用,，不再增加劑量。一般維持劑量為300～800mg/d,，分2～3次給藥,。建議的**劑量一般不超過1200mg/d。通過積極的調(diào)整劑量，大約75%的疼痛可以得到有效的控制,。

 

奧卡西平：是與卡馬西平在分子結(jié)構(gòu)上相似的另一種酮類,，可轉(zhuǎn)化為活性度較高的10-單羥基代謝物。奧卡西平的酮衍生物不通過肝細(xì)胞色素系統(tǒng),，導(dǎo)致副作用較輕,。另外，奧卡西平相對(duì)于卡馬西平對(duì)于患者的耐受性更好,。大約有25%的患者對(duì)卡馬西平和奧卡西平存在交叉過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn),，因此，當(dāng)卡馬西平過敏明顯時(shí),，盡量不再使用奧卡西平,，而對(duì)于卡馬西平反應(yīng)輕微的患者，則可以嘗試奧卡西平治療,。

 

卡馬西平和奧卡西平的副作用,，導(dǎo)致23%的患者中斷治療或減少劑量，卡馬西平和奧卡西平對(duì)于發(fā)作性三叉神經(jīng)痛效果**,，而對(duì)于持續(xù)性三叉神經(jīng)痛的治療效果則差強(qiáng)人意,。因此有必要開發(fā)新的選擇性的鈉通道阻滯劑。二線治療藥物包括拉莫三嗪,、巴氯芬,、吡莫嗪。目前對(duì)于二線用藥上缺乏足夠的醫(yī)療證據(jù)和臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù),。

 

AAN/EFNS確定為C級(jí)證據(jù),。在一項(xiàng)小型、雙盲試驗(yàn)中,，14例卡馬西平治療無效的TN患者,，拉莫三嗪（400mg/d）的**比安慰劑更有益和更有效。另外的實(shí)驗(yàn)則發(fā)現(xiàn)15例TN患者中有11例,，應(yīng)用拉莫三嗪400mg可**,。25mgBID為拉莫三嗪使用的初始劑量，在2次分劑量下,，可緩慢增加至200～400mg/d的有效劑量,。其常見副作用為頭暈、頭痛,、嗜睡,、眩暈和共濟(jì)失調(diào)。有報(bào)道約7%～10%的患者在治療的頭1-2個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)皮疹,，史蒂文斯-約翰遜綜合征發(fā)生率為1/10000,。可通過控制液體速度來預(yù)防此種不良反應(yīng)。

 

巴氯芬是一種骨骼松弛劑,，能激活GABAB受體并抑制興奮性神經(jīng)傳遞的GABA類似物,。在60～80mg/d劑量下可有效地控制TN發(fā)作。巴氯芬可以作為單一用藥或與卡馬西平聯(lián)合應(yīng)用,。研究證明,，這兩種情況都可使患者收益。一般初始劑量為10mg/d,，并且可每3天增加10～20mg/d,。60～80mg/d為巴氯芬每日**使用量，應(yīng)該分3～4次給藥,。如果巴氯芬是卡馬西平的附加治療,，建議將卡馬西平劑量降低至500mg/d，以獲得**的協(xié)同效應(yīng),。

 

巴氯芬的典型的主要副反應(yīng)包括昏睡,、頭暈、虛弱,、疲勞,、惡心、低血壓,、便秘。巴氯芬的突然停止常常會(huì)引起強(qiáng)烈的戒斷反應(yīng)（幻覺和癲癇）,。因此建議在使用巴氯芬時(shí)應(yīng)該緩慢減量,。目前認(rèn)為，巴氯芬是僅次于卡馬西平后對(duì)TN**的藥物,。

 

吡莫嗪是一種多巴胺受體拮抗劑,，主要用于抽動(dòng)穢語綜合征的治療。在一項(xiàng)隨機(jī),、雙盲交叉試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),，在48例難治性TN患者中，有40例應(yīng)用吡莫嗪是有效的,。吡莫嗪在TN治療中的劑量為2～12mg/d,，臨床上很少使用，因?yàn)樗卸喾N潛在的嚴(yán)重副作用,，包括**,、急性錐體外系癥狀和帕金森病。

 

三線藥物主要包括**型的抗癲癇藥物加巴噴丁,、普瑞巴林,、托吡酯和左乙拉西坦。

 

加巴噴丁是一種GABA受體激動(dòng)劑，主要在神經(jīng)元突觸前鈣通道發(fā)揮阻斷作用,，對(duì)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放起到有效的抑制作用,。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)已經(jīng)證明加巴噴丁對(duì)神經(jīng)病理性疼痛是有效的。加巴噴丁對(duì)TN的持續(xù)緩解也顯示出有效性,。其治療起時(shí)劑量為300mg/d,，可在耐受的情況下每2～3天逐漸增加300mg。

 

為了獲得**的療效,，加巴噴丁的劑量可以增加到1800mg/d,。加巴噴汀副作用相對(duì)較少，有輕度嗜睡,、頭暈,、頭痛、困惑,、惡心等,。其中高脂血癥是加巴噴汀的一個(gè)重要副作用。另外加巴噴汀具有很多優(yōu)點(diǎn),，包括能夠較快達(dá)到血藥濃度,，無已知的藥物相互作用，無已知的特異性皮膚反應(yīng)普瑞巴林屬于GABA的類似物,，在結(jié)構(gòu)上與加巴噴丁有關(guān),。

 

普瑞巴林用于治療TN證據(jù)較少，有單一研究證明其在TN治療中的有效性,。該實(shí)驗(yàn)中普瑞巴林（150～600mg/d）在53名患者中應(yīng)用了一年,，發(fā)現(xiàn)其副作用與其他抗癲癇藥物基本相似，但發(fā)作表現(xiàn)比較輕微,；最常見的是困倦和頭暈,。

 

托吡酯治療三叉神經(jīng)痛的確切作用機(jī)制并不**明了。然而,，其疼痛調(diào)節(jié)作用可能與其阻斷電壓門控鈉通道和通過結(jié)合GABAA受體上的非苯二氮卓部位增強(qiáng)GABA活性有關(guān),。托吡酯（100～400mg/d）在一項(xiàng)針對(duì)8例典型TN患者的研究中，發(fā)現(xiàn)其有效率為75%,。最近的研究驗(yàn)證了托吡酯與卡馬西平治療典型三叉神經(jīng)痛總體有效性和安全性,。該分析顯示托吡酯治療典型三叉神經(jīng)痛的總體有效性和耐受性，似乎與卡馬西平?jīng)]有明顯差異,。托吡酯最常見的副作用是頭暈,、嗜睡、認(rèn)知障礙,，另外體質(zhì)量減輕也是一個(gè)重要的副作用,。

 

左乙拉西坦是一種新型抗癲癇藥物,，已經(jīng)應(yīng)用于三叉神經(jīng)痛的治療中，其作用的確切機(jī)制尚不清楚,，但被認(rèn)為是針對(duì)高壓N型鈣通道以及突觸囊泡蛋白2A（SV2A）,，從而阻斷突觸間的沖動(dòng)傳導(dǎo)。左乙拉西坦在TN中的證據(jù)很少,。最近一項(xiàng)診斷10例患者治療實(shí)驗(yàn)表明左乙拉西坦對(duì)TN的有效率為50%~90%,。同時(shí)有23名患者參與的研究證明接受左乙拉西坦作為附加治療的TN患者每日發(fā)作次數(shù)減少了62%。

 

左乙拉西坦在TN患者中的有效劑量為1000～4000mg/d,。左乙拉西坦的優(yōu)點(diǎn)包括無需進(jìn)行血常規(guī)檢查,、藥物相互作用少、無自動(dòng)誘導(dǎo)作用,。鼻咽炎,、嗜睡、頭痛和易怒是初始使用左乙拉西坦時(shí)的副作用,。目前關(guān)于左乙拉西坦治療TN尚缺乏大宗實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù),，因此還需進(jìn)一步等待多中心研究的結(jié)果。

 

肉毒桿菌毒A（BTX-A）作為一種治療多種疼痛綜合征（如偏頭痛,、緊張性頭痛,、枕部疼痛和帶狀**后神經(jīng)痛）的潛在工具已被深入研究。BTX-A的鎮(zhèn)痛作用機(jī)制尚不清楚,，但據(jù)推測(cè),，它會(huì)導(dǎo)致抗傷害性神經(jīng)肽（如P物質(zhì)、谷氨酸和降鈣素基因相關(guān)肽）的局部釋放,，抑制中樞和可能的外周致敏,。

 

系統(tǒng)性研究發(fā)現(xiàn)皮下或黏膜注射BTX-A對(duì)成人TN患者有效，兩項(xiàng)RCT的結(jié)果顯示比安慰劑有顯著的益處,。應(yīng)用BXT-A后大約70%～**的患者疼痛出現(xiàn)了緩解,，注射后4周平均疼痛強(qiáng)度和頻率降低了約60%～**,。在另外一項(xiàng)研究中,，TN患者應(yīng)用BXT-A后，58.47%的患者不需要再進(jìn)一步治療,，33%的患者需要非甾體類**藥來緩解疼痛,，平均疼痛強(qiáng)度和頻率降低了一倍。

 

目前最常用的BTX-A劑量為20～75U,，然而,，在較低劑量（6-9U）時(shí)疼痛強(qiáng)度也顯著降低。目前對(duì)于（BTX-A）治療TN的研究尚需更多數(shù)據(jù),，包括**劑量,、時(shí)間,，以及重復(fù)注射BTX-A的適應(yīng)證。許多其他藥物也被用于治療TN,，但療效有限,，如苯妥英鈉和靜脈注射苯妥英鈉、磷苯妥英鈉,、氯硝西泮,、丙戊酸鈉、米索前列醇,、托卡寧,、局部辣椒素乳膏、利多卡因滴鼻,、替扎尼定,、舒馬曲坦和阿米替林。

 

2.2手術(shù)治療

 

應(yīng)用至少3種藥物治療后,，疼痛難以緩解,，或者緩減未達(dá)到患者預(yù)期的要求，或者患者服藥后出現(xiàn)不能耐受之副作用,，則可積極進(jìn)行外科干預(yù),。70%以上的TN患者遲早會(huì)需要某種形式的外科干預(yù)。目前認(rèn)為微血管減壓術(shù)（MVD）,、PBC（經(jīng)皮穿刺三叉神經(jīng)半月節(jié)球囊壓迫術(shù)）,、神經(jīng)射頻術(shù)和伽瑪?shù)斗派渫饪疲℅KRS）是治療TN的有效方法，而周圍神經(jīng)切除術(shù)則效果較差,。

 

2.2.1微血管減壓術(shù),。在所有的外科治療中，MVD是創(chuàng)傷**的手術(shù),，但在典型的TN患者中其效果也是有效的,。對(duì)于年齡較輕、身體狀況好,，癥狀典型,、或者其他治療復(fù)發(fā)的患者可作為治療方式，目前認(rèn)為其總體有效率大于90%,；超過80%的患者在1年后仍然無痛,，其中75%的患者在3年后仍然無痛，73%的患者在5年后仍然無痛,。

 

MVD最常見的并發(fā)癥是無菌性**（11%）,，其次是長(zhǎng)期聽力損失（10%）和感覺損失（7%）。4%的患者出現(xiàn)了腦脊液漏,、腦梗死或血腫等嚴(yán)重不良事件,。MVD死亡風(fēng)險(xiǎn)很?。s為0.2%～0.4%）。MVD無論對(duì)于特發(fā)性TN,，典型TN都有效,，其對(duì)于特發(fā)性TN的有效率要低一些，因此手術(shù)中往往需要采用選擇性切斷或者三叉神經(jīng)梳理的方式來提高手術(shù)的有效率,。MVD手術(shù)經(jīng)過多年的發(fā)展已經(jīng)成為比較成熟的技術(shù),，目前在很多神經(jīng)外科中心都有專門的MVD手術(shù)學(xué)組，無論手術(shù)時(shí)間,、費(fèi)用,、并發(fā)癥等等各方面都進(jìn)步明顯。

 

2.2.2經(jīng)皮Gasserian神經(jīng)節(jié)神經(jīng)阻斷術(shù),。常見的經(jīng)皮神經(jīng)根切斷術(shù)有3種：射頻熱凝,、化學(xué)性破壞（0.1～0.4mL甘油）和機(jī)械性切斷術(shù)或顯微壓迫術(shù)。這些神經(jīng)阻斷術(shù)的目標(biāo)是選擇性破壞疼痛纖維（a-δ和C-纖維）,，同時(shí)保留觸覺纖維（a-α）,，AAN/EFNS的系統(tǒng)回顧得出結(jié)論：90%的患者最初的疼痛減輕，但連續(xù)幾年的無痛率逐漸下降,，5年后只有50%的患者無痛,。

 

報(bào)告的最常見的并發(fā)癥依次是：1）三叉神經(jīng)分布區(qū)域感覺**喪失（50%），患者不能有任何感知外界刺激的能力,；2）三叉神經(jīng)分布區(qū)部分感覺障礙（6%）,，患者感覺面部麻木，但是仍能感知外界刺激,；3）角膜麻木伴角膜炎風(fēng)險(xiǎn)（4%）,；4）無菌性**（0.2%），這種發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),，非常低,，只要做到嚴(yán)格無菌操作，是可以避免的,。

 

此種術(shù)式死亡率**,，臨床報(bào)道罕見，死亡的原因多來源于患者本身的慢性疾病,，因此作為高齡,、復(fù)發(fā),、不典型患者的選擇方案,，尤其創(chuàng)傷小，風(fēng)險(xiǎn)低的優(yōu)勢(shì),。三叉神經(jīng)半月節(jié)球囊壓迫術(shù)是目前應(yīng)用廣泛的治療方式,，如果球囊形狀滿意,，有效可達(dá)95%以上，主要并發(fā)癥除了面部麻木等之外,，還有咬肌萎縮,，無力等。

 

2.2.3伽瑪?shù)?。伽馬刀是治療TN的有效方法,。具有無創(chuàng)性，在三叉神經(jīng)根入顱區(qū)域提供高劑量（70～90Gy）的高聚焦射線束輻射,，隨著時(shí)間的推移會(huì)導(dǎo)致軸突變性和壞死,，從而中斷疼痛信號(hào)。

 

伽馬刀治療三叉神經(jīng)痛需要精準(zhǔn)的導(dǎo)航定位系統(tǒng),。如果不能準(zhǔn)確定位往往導(dǎo)致手術(shù)效果較差,，甚至引起腦干水腫等不良反應(yīng)，伽馬刀治療的**優(yōu)勢(shì)就是無創(chuàng),，任何年齡,，任何**患者都可以接受伽馬刀治療，而其缺點(diǎn)主要為起效時(shí)間長(zhǎng),，有效率相對(duì)偏低,。另外伽馬刀還有一個(gè)優(yōu)勢(shì)就是在**其治療費(fèi)用容易接受，而在國(guó)外費(fèi)用昂貴的治療方式,。

 

AAN/EFNS系統(tǒng)回顧顯示69%的患者在放射外科術(shù)后1年內(nèi)無疼痛,，52%的患者在3年后仍無疼痛。疼痛延遲緩減（平均1個(gè)月）,。副作用是面部麻木（9%～37%）,，隨著時(shí)間的推移會(huì)有所改善，令人煩惱的感覺喪失或感覺異常（6%～13%）可能會(huì)延遲6個(gè)月,。生活質(zhì)量提高了88%,。

 

總之，TN是一種最痛苦,，但容易治療的疾病,，抗癲癇藥物是治療的主要藥物，其中卡馬西平是可用的藥物,。加巴噴丁,、普瑞巴林、托吡酯,、左乙拉西坦和A型肉毒毒素等新型藥物具有較好的療效和耐受性,。可作為備選藥物或者聯(lián)合用藥,。藥物治療無效的病例和不能耐受相關(guān)副作用的患者可從外科手術(shù)中獲益,。

 

當(dāng)MRI顯示異常血管時(shí),，MVD仍然是的方法。其他選擇是經(jīng)皮神經(jīng)節(jié)阻斷術(shù)和伽馬刀,。手術(shù)方式的選擇需要個(gè)體化,，這取決于患者的偏好、年齡等,。有必要進(jìn)行廣泛的隨機(jī)和安慰劑對(duì)照試驗(yàn),，并進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，以便在一線藥物治療失敗后建立逐步的,、標(biāo)準(zhǔn)化的藥物治療方案,，綜合評(píng)估手術(shù)和藥物治療，確定**的手術(shù)方案和時(shí)機(jī),。

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